Allieva del Terzo Hokage, Tsunade è il ninja medico del suo gruppo, composto da Orochimaru e Jiraiya. Sebbene abbia ormai cinquant'anni, la sua tecnica di trasformazione le permette di apparire come quando ne aveva ancora venti. Questa trasformazione è diversa da quelle normali, in quanto non scompare quando lei viene colpita o ferita, e lei, almeno in apparenza, non deve fare alcuno sforzo per mantenerla. L'unico momento in cui torna al suo vero aspetto è dopo aver utilizzato la Tecnica di Rinascita, che le permette di rigenerare in un attimo tutte le sue cellule danneggiate. La sua abilità più evidente è la sua forza sovrumana, che le viene dall'eccellente controllo del chakra. Accumulandolo e rilasciandolo al momento giusto, può concentrare la sua forza e distruggere qualunque cosa a mani nude. Durante la Grande Guerra dei Ninja, suo fratello minore Nawaki ed il suo fidanzato Dan vennero uccisi. Mentre cercava di curare Dan, Tsunade sviluppò una forte emofobia, che riuscì a vincere soltanto mentre cercava di proteggere Naruto da Orochimaru, molti anni più tardi. Dopo la morte di Nawaki e Dan, lasciò il Villaggio della Foglia, prendendo come allieva la nipote di Dan, Shizune. Tsunade è in possesso di un ciondolo ereditato dal nonno, di enorme valore, ma lo perde in una scommessa con Naruto. Fino ad allora, l'unica persona riuscita a portare il ciondolo senza perdere la vita era lei; infatti, poco prima della loro morte, Tsunade aveva donato il ciondolo sia a Nawaki che a Dan. Grazie sempre a Naruto, accettò la proposta di diventare Quinto Hokage, ricordando che quello di diventare Hokage era il sogno dei suoi amati. Tsunade è una giocatrice d'azzardo incallita, ma è assolutamente incapace di vincere, al punto da essersi guadagnata il soprannome di "Leggendaria Babbea". Le sue vittorie al gioco sono generalmente presagio di sventura, comunemente più vince più la sventura è grave. Sulla schiena porta sempre la scritta "gioco d'azzardo".
Dopo due anni e mezzo, nel futuro iniziano a profilarsi grossi guai. Non solo il consiglio della Foglia pretende che a Naruto venga impedito di uscire dal villaggio per le missioni, ma anche la stessa Shizune cerca di convincerla nello stesso senso. Tuttavia, Tsunade rivela che chiunque conosca Naruto, è disposto a riporre in lui tutta la sua fiducia e mette in gioco la sua carica di Hokage prendendosi la responsabilità di eventuali problemi causati da Naruto e dal demone volpe in lui sigillato.
